INIBITORI DELL’ERGOSTEROLO: AZOLO E AMFOTERICINA B
Sia i medicinali a base di amfotericina B che quelli azolici attaccano direttamente o indirettamente l’ergosterolo della membrana cellulare fungina che di conseguenza porta alla morte della cellula. Tuttavia sfortunatamente l’amfotericina B non è specifica nella sua azione verso l'ergosterolo. Dal momento che il trattamento sistemico antifungino viene prescritto a pazienti già gravemente malati e con un sistema immunitario sostanzialmente indebolito, al giorno d'oggi la tossicità in molti casi letale della amfotericina B non è accettabile per i livelli di sofisticazione terapeutica.
Ciononostante, come risultato della crescente resistenza ai farmaci di classe azolici, l'amfotericina B ha fatto un notevole ritorno come trattamento di ultima salvezza contro ceppi di funghi resistenti.
Come l’ amfotericina B, anche i farmaci di classe azolici attaccano la componente ergosterolica della membrana cellulare fungina, ma lo fa in maniera più sottile e indiretta. Non si lega ad essa in modo diretto come l’amfotericina B ma ne inibisce la biosintesi all'interno della cellula fungina. L’ergosterolo è sintetizzato dal lanosterolo e i farmaci di classe azolici inibiscono l'enzima che rimuove i due gruppi metile, un passo cruciale nel suo percorso di biosintesi. Dal momento che questo enzima, chiamato lanosterolo 14- alfa demetilasi, appartiene unicamente alle cellule fungine, la sua inibizione risulta in un'azione più mirata e quindi in un meccanismo meno tossico.
AZOLICI: MECCANISMO DI RESISTENZA
Poiché l'inibizione della biosintesi dell'ergosterolo avviene all'interno della cellula fungina, offre alle cellule fungine possibilità biologiche di superare l'effetto disgregante dei composti azolici intrusi. Le cellule eucariotiche hanno un metabolismo molto complesso e sono in grado di adattarsi nel tempo regolando i diversi percorsi biosintetici. Nel caso di resistenza agli azolici sono stati documentati diversi meccanismi,
come la sovraespressione di pompe di efflusso cellulare, sovraespressione o mutazione del bersaglio enzima 14-alfa demetilasi e l'alterazione di altri enzimi nella stesso percorso biosintetico. Questi meccanismi di resistenza sofisticati rendono un numero sempre crescente di ceppi fungini completamente resistenti ai farmaci di classe azolici. Poiché tutti i farmaci di classe azolici si basano sullo stesso meccanismo di azione sopra descritto, è immediatamente chiaro che lo sviluppo della resistenza incrociata tra vari composti azolici e ceppi fungini era inevitabile.
ECHINOCANDINE: PRO E CONTRO
Come accennato, negli ultimi decenni il mercato dei farmaci antifungini era ed è tuttora completamente dominato dai composti azolici e dall’amfotericina B che interrompono la membrana cellulare e inibiscono l'ergosterolo. L'unica classe di farmaci nuovi che è arrivato sul mercato sono le echinocandine, che funzionano inibendo l' enzima 1-3 beta glucano sintasi necessario per la biosintesi di glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina esterna. Le echinocandine sono state sviluppate negli anni settanta del secolo scorso e sono in quanto tali nuovi arrivati rispetto agli azolici (sviluppati per la prima volta durante la seconda guerra mondiale). Offrono alcuni vantaggi, come la tossicità nettamente inferiore rispetto all’amfotericina B e nessuna farmacoresistenza correlate agli azolici. Pertanto le echinocandine sono riuscite a sostituire gli azolici in determinati territori come la terapia di prima linea per la candidosi invasiva. Le echinocandine mostrano anche attività fungistatica contro Aspergillosi, anche se questo è meno documentato. Tuttavia le echinocandine hanno anche i loro limiti. Mentre vi è una necessità eminente di farmaci antifungini nuovi che può efficacemente colpire i ceppi resistenti alle terapie, solo circa il 36 % dei pazienti refrattari ad altre terapie rispondono bene alla terapia con echinocandina. Oltre a questo, proprio come per gli azoli, le echinocandine sembrano essere inclini allo sviluppo di resistenza nel tempo, con i primi casi di Candida resistente già documentati. La vulnerabilità principale più probabile saranno mutazioni del gene responsabile dell'enzima 1-3 beta glucano sintasi. Queste debolezze intrinseche hanno nel loro insieme impedito alle echinocandine di rimpiazzare i composti ergosterolo inibenti come quelli azolici e a base di amfotericina.
UN’EMERGENZA CLINICA
Per comprendere la farmacoresistenza da un punto di vista clinico è importante capire che le infezioni fungine sistemiche minacciano la vita per la loro stessa natura. I funghi sono ovunque intorno a noi. Essi condividono il nostro spazio vitale e pacificamente risiedono nel e sul corpo umano. Il nostro sistema immunitario è perfettamente in grado di tenerli a bada. Vale a dire, naturalmente, fintanto che siamo in buona salute e il nostro sistema immunitario funziona adeguatamente. In caso di un sistema immunitario indebolito, come nel caso di molti pazienti con tumori e HIV / AIDS e potenzialmente anche come effetto collaterale di malattie meno gravi come una comune influenza, alle colonie fungine viene offerta la possibilità di crescere e possono espandersi rapidamente nel corpo umano, infettare il flusso sanguigno e attaccare quasi ogni organo interno, tra cui cuore, polmoni, reni e anche il nostro cervello. Una volta che le culture fungine superano una massa critica nel corpo, il malfunzionamento degli organi porterà ad un arresto completo del sistema immunitario accelerando ancora di più la crescita dei funghi, portando all'inevitabile morte del paziente.
Perciò i medici quando si trovano di fronte a un caso di infezione fungina sistemica acuta devono agire molto rapidamente, e non hanno il tempo per eseguire test di resistenza delle colture cellulari o sperimentare con vari trattamenti, sperando che prima o poi ne trovino uno che non manifesta resistenza da parte dei patogeni fungini che affliggono i loro pazienti. Per esempio , tra i pazienti in terapia intensiva, oggi c'è un tasso di mortalità del 30-50 % quando si sviluppa una candidosi sistemica. Idealmente i medici dovrebbero essere in grado di amministrare un composto azolico meno tossico come terapia primaria e dovrebbero avere la possibilità di ripiegare sull’amfotericina B come terapia di salvataggio di fronte ad un ceppo fungino resistente. Tuttavia, in pratica, da quel momento la condizione del paziente sarà probabilmente deteriorata a tal punto che il trattamento altamente tossico con amfotericina sarebbe per sé diventato pericoloso. Perciò, una volta che la percentuale totale di ceppi letali resistenti al trattamento supera una certa soglia , la prescrizione del trattamento in questione introdurrà fattori di rischio inaccettabili per la vita del paziente.
Da un punto di vista epidemiologico un trattamento con una percentuale di fallimento determinata nella gamma del 20% potrebbe essere accettabile per una terapia primaria alla condizione che sia disponibile una terapia di salvataggio vitale, ma come spiegato, con la combinazione di farmaci di classe azolici e amfotericina B oggi questo non è più il caso, con le conseguenti situazioni spesso disperate in cui i pazienti ricoverati trovano una morte prematura a causa di insufficienti opzioni di trattamento.